Les anesthésiques locaux stimulent l’apoptose des cellules de carcinome hépatocellulaire
Résumé
Introduction Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est un cancer fréquent et agressif avec des options thérapeutiques limitées. Le principal traitement pour le CHC, à un stade précoce, est la chirurgie malgré un risque élevé de récidive (70 % après 5 ans). Des études rétrospectives ont montré que l’administration d’anesthésiques locaux (Als) lors de la chirurgie du cancer pourrait réduire la récidive du cancer. Dans des travaux précédents nous avions montré que les Als inhibaient la croissance des cellules de CHC HuH7 in vitro avec un mécanisme différent en fonction du type d’Als, la ropivacaïne induisait un blocage du cycle cellulaire en phase G2 alors que la lidocaïne n’avait pas d’effets spécifiques. Dans ce travail nous avons cherché à comprendre le(s) mécanisme(s) par lequel(s) les Als inhibent la croissance des cellules de CHC. Matériel et méthodes Afin de confirmer les résultats observés sur la lignée HuH7, une autre lignée de cellules de CHC à la croissance plus lente, la lignée cellulaire HepaRG au stade de cellules progénitrices, a été cultivée avec ou sans différentes doses de lidocaïne (10-3Molaire [M] à 10-4M) et ropivacaïne (10-3M à 10-4M). Des gènes d’intérêts (cycline A2, cycline B1, CDK1, APC, HRK, MKI67) ont été étudiés par Rt-qPCR. Des tests fonctionnels d’apoptose, basé sur l’activité caspase 3, et de sénéscence ont été réalisés pour étudier le devenir des cellules. Résultats Sur la lignée HepaRG, la ropivacaïne diminuait le taux d’ARNm de cyclines B1 (protéine clé de la progression en phase G2 du cycle cellulaire) (p < 0,05) mais n’avait pas d’effet sur cycline A2 et CDK1 (protéines impliquées dans la transition G2–M). Les Als augmentaient le taux d’ARNm de APC (p < 0,05) et de HRK (protéine pro-apoptotique) (p < 0,05) et diminuaient le taux d’ARNm de MKI67 (marqueur de prolifération cellulaire) (p < 0,05). La Lidocaïne augmentait le taux d’activité de la caspase 3 et le taux d’apoptose des cellules HepaRG aux dose de 10-3 M et 10-4M (p < 0,01), la ropivacaïne augmentait mais de façon plus modeste (p < 0,05) l’activité caspase. Aucun des Als n’avait d’action sur la sénéscence (Fig. 1). Discussion Il existe un effet et un mécanisme d’action spécifique de chaque Als sur les cellules cancéreuses de CHC : La lidocaïne induit une augmentation de l’apoptose dans les cellules de CHC in vitro ; la ropivacaïne inhibe spécifiquement la croissance des cellules CHC in vitro par blocage du cycle cellulaire. Ces résultats expérimentaux encourageants suggèrent un bénéfice à l’administration d’Als lors de la chirurgie carcinologique. Ils doivent être confirmés par des études cliniques