Rare pathogenic variants in WNK3 cause X-linked intellectual disability
Sébastien Küry
(1, 2)
,
Jinwei Zhang
(3)
,
Thomas Besnard
(1, 2)
,
Alfonso Caro-Llopis
,
Xue Zeng
,
Stephanie Robert
,
Sunday Josiah
,
Emre Kiziltug
,
Anne-Sophie Denommé-Pichon
(4)
,
Benjamin Cogné
(1, 2)
,
Adam Kundishora
,
Le Hao
,
Hong Li
,
Roger Stevenson
,
Raymond Louie
(5)
,
Wallid Deb
,
Erin Torti
(6)
,
Virginie Vignard
(2)
,
Kirsty Mcwalter
(6)
,
F Lucy Raymond
,
Farrah Rajabi
,
Emmanuelle Ranza
,
Detelina Grozeva
,
Stephanie Coury
,
Xavier Blanc
,
Elise Brischoux-Boucher
(7)
,
Boris Keren
(8)
,
Katrin Õunap
,
Karit Reinson
,
Pilvi Ilves
,
Ingrid Wentzensen
,
Eileen Barr
,
Solveig Heide Guihard
(8)
,
Perrine Charles
,
Eleanor Seaby
,
Kristin Monaghan
,
Marlène Rio
(9)
,
Yolande van Bever
,
Marjon van Slegtenhorst
,
Wendy Chung
,
Ashley Wilson
,
Delphine Quinquis
(1)
,
Flora Bréhéret
,
Kyle Retterer
,
Pierre Lindenbaum
,
Emmanuel Scalais
,
Lindsay Rhodes
,
Katrien Stouffs
,
Elaine Pereira
,
Sara Berger
,
Sarah Milla
,
Ankita Jaykumar
,
Melanie Cobb
,
Shreyas Panchagnula
,
Phan Duy
,
Marie Vincent
,
Sandra Mercier
(2)
,
Brigitte Gilbert-Dussardier
(10)
,
Xavier Le Guillou
(10)
,
Séverine Audebert-Bellanger
(11)
,
Sylvie Odent
(12, 13)
,
Sébastien Schmitt
(1)
,
Pierre Boisseau
(1)
,
Dominique Bonneau
(4)
,
Annick Toutain
(14)
,
Estelle Colin
(4)
,
Laurent Pasquier
(12, 13)
,
Richard Redon
(2)
,
Arjan Bouman
,
Jill Rosenfeld
,
Michael Friez
,
Helena Pérez-Peña
,
Syed Raza Akhtar Rizvi
,
Shozeb Haider
,
Stylianos Antonarakis
(15)
,
Charles Schwartz
(5)
,
Francisco Martínez
,
Stéphane Bézieau
(2)
,
Kristopher Kahle
(16)
,
Bertrand Isidor
(2)
1
CHU Nantes -
Centre Hospitalier Universitaire de Nantes
2 ITX-lab - ITX-lab unité de recherche de l'institut du thorax UMR1087 UMR6291
3 University of Exeter
4 MITOVASC - MitoVasc - Physiopathologie Cardiovasculaire et Mitochondriale
5 The Greenwood Genetic Center
6 GeneDx [Gaithersburg, MD, USA]
7 CHRU Besançon - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon
8 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
9 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
10 CHU de Poitiers - Centre hospitalier universitaire de Poitiers = Poitiers University Hospital
11 CHRU Brest - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest
12 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Ponchaillou]
13 IGDR - Institut de Génétique et Développement de Rennes
14 iBraiN - Imaging, Brain & Neuropsychiatry
15 UNIGE - Université de Genève = University of Geneva
16 YSM - Yale School of Medicine [New Haven, Connecticut]
2 ITX-lab - ITX-lab unité de recherche de l'institut du thorax UMR1087 UMR6291
3 University of Exeter
4 MITOVASC - MitoVasc - Physiopathologie Cardiovasculaire et Mitochondriale
5 The Greenwood Genetic Center
6 GeneDx [Gaithersburg, MD, USA]
7 CHRU Besançon - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon
8 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
9 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
10 CHU de Poitiers - Centre hospitalier universitaire de Poitiers = Poitiers University Hospital
11 CHRU Brest - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest
12 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Ponchaillou]
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15 UNIGE - Université de Genève = University of Geneva
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Résumé
Purpose: WNK3 kinase (PRKWNK3) has been implicated in the development and function of the brain via its regulation of the cation-chloride cotransporters, but the role of WNK3 in human development is unknown.
Method: We ascertained exome or genome sequences of individuals with rare familial or sporadic forms of intellectual disability (ID).
Results: We identified a total of 6 different maternally-inherited, hemizygous, 3 loss-of-function or 3 pathogenic missense variants (p.Pro204Arg, p.Leu300Ser, p.Glu607Val) in WNK3 in 14 male individuals from 6 unrelated families. Affected individuals had ID with variable presence of epilepsy and structural brain defects. WNK3 variants cosegregated with the disease in 3 different families with multiple affected individuals. This included 1 large family previously diagnosed with X-linked Prieto syndrome. WNK3 pathogenic missense variants localize to the catalytic domain and impede the inhibitory phosphorylation of the neuronal-specific chloride cotransporter KCC2 at threonine 1007, a site critically regulated during the development of synaptic inhibition.
Conclusion: Pathogenic WNK3 variants cause a rare form of human X-linked ID with variable epilepsy and structural brain abnormalities and implicate impaired phospho-regulation of KCC2 as a pathogenic mechanism.