Rare pathogenic variants in WNK3 cause X-linked intellectual disability - Université de Rennes Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Genetics in Medicine Année : 2022

Rare pathogenic variants in WNK3 cause X-linked intellectual disability

Sébastien Küry (1, 2) , Jinwei Zhang (3) , Thomas Besnard (1, 2) , Alfonso Caro-Llopis , Xue Zeng , Stephanie Robert , Sunday Josiah , Emre Kiziltug , Anne-Sophie Denommé-Pichon (4) , Benjamin Cogné (1, 2) , Adam Kundishora , Le Hao , Hong Li , Roger Stevenson , Raymond Louie (5) , Wallid Deb , Erin Torti (6) , Virginie Vignard (2) , Kirsty Mcwalter (6) , F Lucy Raymond , Farrah Rajabi , Emmanuelle Ranza , Detelina Grozeva , Stephanie Coury , Xavier Blanc , Elise Brischoux-Boucher (7) , Boris Keren (8) , Katrin Õunap , Karit Reinson , Pilvi Ilves , Ingrid Wentzensen , Eileen Barr , Solveig Heide Guihard (8) , Perrine Charles , Eleanor Seaby , Kristin Monaghan , Marlène Rio (9) , Yolande van Bever , Marjon van Slegtenhorst , Wendy Chung , Ashley Wilson , Delphine Quinquis (1) , Flora Bréhéret , Kyle Retterer , Pierre Lindenbaum , Emmanuel Scalais , Lindsay Rhodes , Katrien Stouffs , Elaine Pereira , Sara Berger , Sarah Milla , Ankita Jaykumar , Melanie Cobb , Shreyas Panchagnula , Phan Duy , Marie Vincent , Sandra Mercier (2) , Brigitte Gilbert-Dussardier (10) , Xavier Le Guillou (10) , Séverine Audebert-Bellanger (11) , Sylvie Odent (12, 13) , Sébastien Schmitt (1) , Pierre Boisseau (1) , Dominique Bonneau (4) , Annick Toutain (14) , Estelle Colin (4) , Laurent Pasquier (12, 13) , Richard Redon (2) , Arjan Bouman , Jill Rosenfeld , Michael Friez , Helena Pérez-Peña , Syed Raza Akhtar Rizvi , Shozeb Haider , Stylianos Antonarakis (15) , Charles Schwartz (5) , Francisco Martínez , Stéphane Bézieau (2) , Kristopher Kahle (16) , Bertrand Isidor (2)
Alfonso Caro-Llopis
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Xue Zeng
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Stephanie Robert
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Sunday Josiah
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Emre Kiziltug
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Adam Kundishora
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Le Hao
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Hong Li
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Roger Stevenson
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Wallid Deb
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F Lucy Raymond
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Farrah Rajabi
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Emmanuelle Ranza
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Detelina Grozeva
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Stephanie Coury
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Xavier Blanc
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Katrin Õunap
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Karit Reinson
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Pilvi Ilves
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Ingrid Wentzensen
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Eileen Barr
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Perrine Charles
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Eleanor Seaby
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Kristin Monaghan
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Yolande van Bever
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Marjon van Slegtenhorst
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Wendy Chung
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Ashley Wilson
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Flora Bréhéret
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Kyle Retterer
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Pierre Lindenbaum
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Emmanuel Scalais
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Lindsay Rhodes
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Katrien Stouffs
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Elaine Pereira
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Sara Berger
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Sarah Milla
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Ankita Jaykumar
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Melanie Cobb
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Shreyas Panchagnula
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Phan Duy
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Marie Vincent
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Arjan Bouman
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Jill Rosenfeld
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Michael Friez
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Helena Pérez-Peña
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Syed Raza Akhtar Rizvi
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Shozeb Haider
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Francisco Martínez
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Résumé

Purpose: WNK3 kinase (PRKWNK3) has been implicated in the development and function of the brain via its regulation of the cation-chloride cotransporters, but the role of WNK3 in human development is unknown. Method: We ascertained exome or genome sequences of individuals with rare familial or sporadic forms of intellectual disability (ID). Results: We identified a total of 6 different maternally-inherited, hemizygous, 3 loss-of-function or 3 pathogenic missense variants (p.Pro204Arg, p.Leu300Ser, p.Glu607Val) in WNK3 in 14 male individuals from 6 unrelated families. Affected individuals had ID with variable presence of epilepsy and structural brain defects. WNK3 variants cosegregated with the disease in 3 different families with multiple affected individuals. This included 1 large family previously diagnosed with X-linked Prieto syndrome. WNK3 pathogenic missense variants localize to the catalytic domain and impede the inhibitory phosphorylation of the neuronal-specific chloride cotransporter KCC2 at threonine 1007, a site critically regulated during the development of synaptic inhibition. Conclusion: Pathogenic WNK3 variants cause a rare form of human X-linked ID with variable epilepsy and structural brain abnormalities and implicate impaired phospho-regulation of KCC2 as a pathogenic mechanism.

Domaines

Génétique

Dates et versions

hal-03790515 , version 1 (28-09-2022)

Identifiants

Citer

Sébastien Küry, Jinwei Zhang, Thomas Besnard, Alfonso Caro-Llopis, Xue Zeng, et al.. Rare pathogenic variants in WNK3 cause X-linked intellectual disability. Genetics in Medicine, 2022, 24 (9), pp.1941-1951. ⟨10.1016/j.gim.2022.05.009⟩. ⟨hal-03790515⟩
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